一文读懂 黑色素瘤的（取而代之）辅助治疗

德国医学审计研究工作机构的 van Zeijl 近期对乳癌的（原先）主要用途用药顺利完成了系统对综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死去于乳癌，其发染病部将仍据统计增长，现阶段 IIa-c 期和 III 期病变的 5 年肉食动物部将共有 55～80% 和 40～78%，IV 期病变的 1 年肉食动物部将为 35～62%。对于 I-IIIb 期病变，动手术仍是用药的基石，但无论如何加以改进术式，不太可能采用动手术都很难进一步减低肉食动物部将，必须借助主要用途用药手段。

系统对靶向用药和特异性疗法已被确认合理，研究工作者参考资料了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可切除术乳癌的相关 II/III 期医学研究车，以评估（原先）主要用途用药对高风险乳癌的。

主要用途用药

主要用途用药的医学研究车主要之外在移出淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年肉食动物部将 ≤ 50% 的 III 期术后的病变，部份医学研究车针对高风险 II 期病变或 IV 期病变。用药方法包括转疗程、特异性用药、趋转化因子、抑止菌株、抑止 CTLA-4 特异性、抑止 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 抑止菌株（参见绘出 1）。

绘出 1 乳癌系统对用药的蓬勃发展

1． 转疗程

尽管重排部将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移出开放性乳癌的标准规范用药方案，中的位肉食动物为 5.6～11 翌年。由于既往研究工作样本量比较大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究工作。

2． 特异性用药

特异性疗法是通过激活病变特异性系统对、增强特异性；也来对抑止癌症，领域前景很差。由于乳癌是特异性原开放性最弱的癌症之一，近数十年该领域研究工作广泛， 1995 年趋转化因子 a（IFNa）被同意用做主要用途用药，2011 年开始特异性检查点抑止菌株逐渐兴起，这些特异性疗法有更高的重排部将、更长的无染病肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 趋转化因子

IFNa 用药晚期乳癌的视觉效果未有给予确认，FDA 同意 IFNa 用做主要用途用药是基于 1995 美国东北部协作组的一项随机印证 试验车（RCT），该试验车看出高口服 IFNa 只能拉长无发作肉食动物（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相比较比较大（n = 280）且研究工作看出药剂毒开放性很强。之后的 RCTs 和其他研究工作都未能确认 IFNa 能拉长远期无移出肉食动物（DMFS）和 OS。

该药剂存在争议的另一个主因就是其更为严重的毒开放性起着更为严重降低了病变的肉食动物恒星质量。未来研究工作不宜不遗余力识别受益于 IFN 用药的亚组人群，以不致无获益人群接纳不必要的用药。现阶段发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能拉长 IIb/III-N1 期和出血改型病变的 RFS 和 DMFS。

表 1 悄悄顺利完成或已已完成的高风险乳癌主要用途用药的 III 期医学研究车

1NCT01502696再进一步行T(2-4)bN0M0样本量1200处理事件2年PEG IFN-a 2b印证观察开放性研究工作往南OS, RFS, QoL, 毒开放性静止状态R已完成时间段20202NCT01274338再进一步行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理事件

1 年伊匹唑

印证1年高口服重组IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 毒开放性

静止状态

C

已完成时间段

2018

3

NCT00636168

再进一步行

III

样本量

951

处理事件

3 年伊匹唑

印证

抑止抑郁药

往南

OS, RFS, QoL, 毒开放性

静止状态

F

已完成时间段

2015

4

NCT02506153

再进一步行

III 或 IV

样本量

1378

处理事件

1 年帕母唑

印证

1 年高口服重组 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 毒开放性

静止状态

R

已完成时间段

2020

5NCT02362594再进一步行

III

样本量

900

处理事件

1 年帕母唑

印证

抑止抑郁药

往南

OS, RFS

静止状态

R

已完成时间段

2023

6

NCT02388906

再进一步行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理事件

1 年伊匹唑和抑止抑郁药比如说纳武唑

印证

1 年纳武唑和抑止抑郁药比如说伊匹唑

往南

OS, RFS

静止状态

C

已完成时间段

2019

7

NCT01667419

再进一步行

III

样本量

475

处理事件

1 年威罗菲尼

印证

抑止抑郁药

往南

OS, RFS, QoL, 安全开放性

静止状态

C

已完成时间段

2020

8

NCT01682083

再进一步行

III

样本量

852

处理事件

1 年达拉菲尼或曲美替尼

印证

抑止抑郁药

往南

OS, RFS, 安全开放性

静止状态

C

已完成时间段

2018

备注

R-招募，C-重新启动，F-已完成，PEG-聚乙二醇转化，IFN-趋转化因子，

OS-总肉食动物，RFS-无发作肉食动物，QoL-肉食动物用药

2) 抑止菌株

乳癌抑止菌株可诱发持续开放性的特异性重排以阻扰移出。乳癌细胞内表达独有的相关蛋白，最理想的抑止菌株是能包含所有相关蛋白供蛋白递呈细胞内（APC）识别并诱发充分的特异性；也。晚期蛋白异质开放性和诱发的特异性减缓相比较较弱，此时抑止菌株可能较好地意味著。

利用自体细胞内产生的抑止菌株是类似的个体转化用药，但制备这些抑止菌株耗时很长，这给同种异体抑止菌株的领域遗留下了空间。既往医学研究车看出现阶段的同种异体抑止菌株的佳，有些甚至可能有害，而自体抑止菌株前景很差，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突状细胞内（DC）用药 III/IV 期术后病变，6.4 年中的位随访期下一场有 1/3 病变无染病肉食动物且超过 50% 的病变存活。

3) 抑止 CTLA-4 特异性

细胞内毒开放性 T 细胞内相关蛋白 4（CTLA-4）是特异性检查点受体抑止菌株，CTLA-4 结合 APC 能减缓 T 细胞内特性，进而削弱病变自身的特异性重排。伊匹唑可以阻断 CTLA-4 起着，有利于 T 细胞内再进一步造和细胞内分裂。医学精神科需要警惕伊匹唑的症状，最类似的连带重排包括过敏、细菌性、生理系统对副重排（如垂体机能急剧下降、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项结果显示 III 期 RCTs 均看出伊匹唑显著减低 III-IV 期病变中的位 OS，28.5% 的病变疾染病给予了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹唑用做 III 和 IV 期不作切除术乳癌病变的用药。现阶段有数项医学研究车仍在顺利完成，以研究工作不同口服伊匹唑针对不同再进一步行病变的。

4) 抑止 PD-1 特异性

程序开放性死去亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞内表面的 T 细胞内共减缓受体。正常一个组织中的 PD-1 与其阳离子 PD-L1 结合后只能减缓过度的特异性；也，维系特异性耐受。乳癌细胞内表达 PD-L1 只能减缓 T 细胞内再进一步造和细胞内分裂，抑止 PD-1 特异性只能阻断这一起着。

相比伊匹唑，抑止 PD-1 特异性的症状较少发生但毒开放性相当，主要的症状包括过敏、细菌性、肝炎甚至肝衰竭、生理疾染病、原发性、肾特性急剧下降以及红疹、瘙痒症等皮肤毒开放性重排。

2015 年 EMA 同意抑止 PD-1 特异性纳武唑和帕母唑用做用药不作切除术的 IIIc 和 IV 期乳癌，同年 FDA 同意联合领域纳武唑和伊匹唑用药晚期乳癌。研究工作确认纳武唑显著减低 BRAF 野生改型病变的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项相关医学研究车比较抑止 PD-1 特异性与抑止 CTLA-4 特异性或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 特异性用做可切除术晚期乳癌病变的，现阶段试验车仍在顺利完成。

5) BRAF 和 MEK 抑止菌株

约 50% 的乳癌病变存在 BRAF 甲基化，甲基化与日照有关。激活的脱氧核糖核酸转移酶 BRAF 通过激活丝裂原再进一步造蛋白转移酶（MAPK）自营在细胞内细胞内分裂中的发挥重要起着，而 MEK 是 MAPK 自营下游的酪氨酸转移酶。

研究工作看出 BRAF 抑止菌株威罗菲尼和达拉菲尼只能诱发 III-IV 期 BRAF 甲基化的病变产生强烈的；也，但 6～8 翌年后病变会出现耐药性和疾染病进展，这种耐药性部份是由于 BRAF 再进一步激活或 MEK 甲基化（参见绘出 2）。

联合领域 BRAF 抑止菌株和 MEK 抑止菌株只能拉长 PFS 和 OS，增加重排部将。类似的药剂副重排包括关节痛、疲劳、脱发、恶心和过敏，BRAF 抑止菌株还能诱发肤损害，如红疹、光敏、过度射影，甚至皮肤。

绘出 2 BRAF 抑止菌株发生耐药性的原理

原先主要用途用药

原先主要用途用药不仅能改善实质的预后，还能减低动手术切除术部将和局部控制部将，其只能通过风险评估重排和术后染病理顺利完成评估，对原先主要用途用药不；也的病变可以改用更合适的处理事件。高风险乳癌的原先主要用途用药还处在晚期阶段，以特异性用药为主，包括趋转化因子、抑止 CTLA-4 特异性、抑止 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 抑止菌株、T-VEC，相关医学研究车仍在顺利完成中的。

（T-VEC 是一种溶瘤染菌株，2016 年被同意用做用药晚期乳癌。T-VEC 只能在细胞内中的复制并兴奋这些细胞内产生粒细胞内-巨噬细胞内高井兴奋因子（GM-CSF），当这些细胞内聚合时 GM-CSF 被释放。）

小结

（原先）主要用途用药在晚期乳癌的很差引来了广泛的重视，大家都在翘首期待 III 期医学研究车的验证结果，鉴于初期试验车观察到的连带事件更为严重影响病变生活恒星质量，在重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视肉食动物恒星质量的评估。

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编辑： 汪宇慧