Nature：北大柴继杰团队首次揭示先天免疫受体NLRP1抑制的分子机制

动物在与病原微动物长期相互竞争里面进化出了十分复杂不断完善的免疫反应系统，其基本功能可进一步分成先天性免疫反应和适应性免疫反应两之外。先天性免疫反应系统是细胞内防御感染组态里面一种普遍存在而现今的表现形式，它对于病菌的人脑主要是通过一系列胚系基因序列的利用计算机抗原来实现。其里面NOD样抗原 （NLR） 三兄弟是利用计算机抗原里面生产量最大、基本功能最十分复杂的一类,其通过不同成员来感应独特的病原信号,进而成型上皮细胞小体来转化本体免疫反应防御反应。同时本体也通过精准的网络来选择性各种NLR的时空表达、突变的一般说来来保持本体的内稳态，NLR的凋亡或失调时常导致各种免疫反应性涉及传染病。NLRP1作为NLR三兄弟里面的一员，NLRP1上皮细胞小体也是人们发现的第一个NLR上皮细胞小体，其凋亡常见于白癜风等皮肤免疫反应性传染病里面。 NLRP1不只能含有NLR三兄弟蛋白质类似的NOD、LRR和CARD等形态域，同时还不具独特的具有自切割成基本功能的FIIND形态域，其自切割成是NLRP1转录所所需。 除此以外研究成果表明二肽基半胱氨酸DPP8/9可以选择性NLRP1的转化，但是DPP8/9依赖性的NLRP1选择性组态目前依然不是很相符。2021年3月17日，北大形态微动物学高精尖技术创新教育里面心 柴继杰 课题组和新加坡东南亚艺术学院的大学 钟雷 课题组携手，在 Nature 杂志发表篇文章： Structural and biochemical mechanisms of NLRP1 inhibition by DPP9 （DPP9选择性NLRP1的形态与生化组态研究成果） 的研究成果专著。该研究成果通过形态微动物学、动物化学和细胞微动物学等手段， 阐明了DPP9依赖性的NLRP1选择性组态并对NLRP1上皮细胞小体的转录组态获取了新的启示 ，加深了我们对NLR三兄弟基本功能组态独特性的引介，也为涉及免疫反应传染病的外科手术获取了方法论典范。 柴继杰小组首先给定了小鼠NLRP1 FIIND形态域的晶体形态 （示意图1b） ，揭示了FIIND形态域发生自切割成的不可或缺及合成组态，并发现ZU5亚形态域对于保持NLRP1的自选择性具有重要的主导作用。随后该小组又赢取了小鼠全长NLRP1-DPP9上皮细胞的高分辨率电镜形态（示意图1c-d）。紧接著的是，电镜形态显示NLRP1与DPP9成型了2:1上皮细胞，而且其里面的两个NLRP1分子一个是全长，另一个只能以外自切割成后的C前端示意图片。示意图1 NLRP1 FIIND 形态域形态以及全长NLRP1-DPP9 2:1上皮细胞形态 随后通过与新加坡东南亚艺术学院的大学钟雷课题组和吴彬课题组携手，通过大量的生化及细胞实验揭示了DPP9的结合及肽来生基本功能对于保持人体内NLRP1的选择性来生性都是所需的。本研究成果不只能揭示了DPP9保持NLRP1自选择性的重要基本功能，为开发涉及的免疫反应传染病用药获取了基石；同时我们的研究成果也预设了NLRP1-DPP9的2:1上皮细胞可能是人体内NLRP1感应各种病原或内源信号充分发挥基本功能的真实状态 （示意图2） ，为预见深入研究成果其催化反应获取了典范。示意图2 DPP9依赖性的NLRP1选择性组态以及病菌可借的NLRP1转化组态模式示意图北大形态微动物学高精尖技术创新教育里面心柴继杰大学教授、新加坡东南亚艺术学院的大学钟雷现职大学教授为本专著携手无线通讯编者。北大肉体该学院研究生、北大形态微动物学高精尖技术创新教育里面心卓著学术界黄梦杭，原北大形态微动物学高精尖技术创新教育里面心卓著学术界、北大肉体该学院已出两站研究生张晓骁为本文的携手第一编者。

本期 Nature 还上线了来自乔治城大学的大学吴皓小组的篇文章：DPP9 sequesters the C terminus of NLRP1 to repress inflammasome activation 的研究成果专著，同样揭示了DDP9依赖性的NLRP1上皮细胞小体转录的选择性组态。

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